第六季中，温彻斯特兄弟迪恩和山姆面临前所未有的挑战。山姆在第五季结束时被路西弗投入牢笼，而迪恩则回归平凡生活，与女友丽莎及其子本组成家庭。然而，天堂与地狱的战争并未结束，天使卡西迪奥试图警告迪恩新的威胁正在逼近。本季引入神秘的新角色“阿尔法”，即各种超自然生物的始祖，兄弟俩必须联手对抗这些更强大的敌人。与此同时，山姆的灵魂从牢笼中逃脱，但失去了部分记忆，兄弟关系再次经受考验。本季还深入探索了天使与恶魔的政治斗争，以及人类在神魔冲突中的挣扎与抉择。